Kto potrzebuje badania genów BRCA1/2 na wczesnym etapie choroby?

W NINIEJSZYM ARTYKULE PORUSZONO NASTĘPUJĄCE ZAGADNIENIA:

• Testy predykcyjne i prognostyczne

• U których pacjentów prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji BRCA1/2 jest największe?

W wielu wytycznych dotyczących praktyki klinicznej podkreśla się znaczenie badania genów BRCA1/2 u pacjentów z uogólnionym opornym na kastrację rakiem prostaty (mCRPC) w celu podjęcia decyzji dotyczących leczenia i ustalenia działań zapobiegawczych dla rodziny pacjenta.

U wielu pacjentów z uogólnionym opornym na kastrację (mCRPC) występują zmiany w szlakach naprawy DNA, a mechanizm rekombinacji homologicznej (HRR) jest kluczowym mechanizmem naprawy DNA^1,2. Geny BRCA1 i BRCA2 są najlepiej poznanymi elementami szlaku HRR, a w przypadku raka prostaty mutacje w genie BRCA2 występują częściej niż w BRCA1 ². Wiele innych genów jest bezpośrednio lub pośrednio zaangażowanych w HRR³.

Testy predykcyjne i prognostyczne

Ryzyko dziedziczne i wywiad rodzinny

Pomimo że w wywiadzie rodzinnym nie odnotowano chorych na nowotwory BRCA – zależne (takich jak rak jajnika, piersi, prostaty czy trzustki) nie można wykluczyć nosicielstwa mutacji, które zwiększa ryzyko zachorowania na te choroby.

Na powyższym diagramie rodowodowym widać, że pacjent A jest nosicielem mutacji germinalnej w genach BRCA1/2 (gBRCA), mimo że jego rodzice nie mieli zdiagnozowanego raka. Dopiero gdy zagłębimy się w historię rodziny pacjenta, okaże się, że u dziadka pacjenta A zdiagnozowano raka prostaty, co najprawdopodobniej było przyczyną wystąpienia mutacji BRCA1/2 u pacjenta A. W związku z tym pacjent A mógł przekazać tę mutację swojemu potomstwu, co czyni je pierwszymi kandydatami do testu BRCA1/2.

Pacjenci mogą być nieświadomi obecności mutacji BRCA1/2 u członków rodziny, dlatego warto wykonać badanie BRCA1/2, nawet jeśli u członka najbliższej rodziny nie zdiagnozowano nowotworu.

Wytyczne dotyczące praktyki klinicznej, takie jak wytyczne NCCN, ESMO, AUA/ASTRO/SUO, Philadelphia Prostate Cancer Consensus 2019 Conference, APCCC i EAU, zawierają zalecenia dotyczące oceny ryzyka genetycznego (badania identyfikujące mutacje germinalne i/lub somatyczne, w genach BRCA1 lub BRCA2).

U których pacjentów prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji BRCA1/2 jest największe?

Na podstawie różnych badań szacuje się, że w populacji pacjentów z przerzutowym opornym na kastracje z rakiem prostaty (mCRPC) częstość występowania mutacji w genach BRCA1 i BRCA2 utrzymuje się na poziomie 9,7%⁴.
Około 50% mutacji pochodzi z linii germinalnej (pozostałe 50% jest zatem pochodzenia somatycznego), a BRCA2 jest najczęściej występującą mutacją u pacjentów z rakiem prostaty^1,2,5-8.
Ponadto dostępne dane wskazują, że mutacje w genach BRCA1/2 powstają na wczesnym etapie choroby w tkance nowotworowej i nie zmieniają się w trakcie progresji choroby, co pozwala nam na wykorzystanie tkanek archiwalnych, z materiału pierwotnego do identyfikacji tych mutacji⁹.
Dodatkowo, zmiany w zakresie naprawy DNA występują w większym stopniu w przypadku raka prostaty z przerzutami niż w przypadku raka miejscowo zlokalizowanego — co stanowi dowód na to, że badanie wolnokrążącego DNA (ctDNA) może być alternatywą do badania tkanki nowotworowej w przypadku problemów z jej pozyskaniem¹⁰.
W wielu wytycznych dotyczących raka prostaty sformułowano zalecenia dotyczące terapii celowanej u pacjentów z rakiem prostaty i germinalną bądź somatyczną mutacją w genach BRCA1/2^1,11.
Wytyczne towarzystw różnią się nieznacznie w kontekście tego, kiedy dokładnie należy wykonać badania genów BRCA1/2, jednak konsensus jest wspólny i wskazuje, że im szybciej wykonamy badanie, tym większa będzie korzyść dla pacjenta.
Chociaż średnia czasu do uzyskania wyniku badania BRCA1/2 jest różna w zależności od kraju czy laboratorium, publikacje naukowe wskazują, że aby pomóc w podjęciu decyzji o leczeniu, badania te powinny być wykonane jak najwcześniej, a oczekiwanie na wynik nie powinno przekraczać 4 tygodni^12.13. NGS jest obecnie najdokładniejszą metodą oznaczającą mutacje w genach BRCA1/2^12,13. Określenie statusu mutacji w genach BRCA1/2 jest ważne w celu wskazania najbardziej optymalnego leczenia dostępnego dla pacjenta^14-20.